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科研進展

武漢病毒研究所/生物安全大科學中心揭示環(huán)形多肽抗黃病毒感染的作用機制

發(fā)表日期:2021-05-20來源:武漢病毒研究所放大 縮小
       近日,國際學術期刊Journal of Virology(《病毒學雜志》)在線發(fā)表了中國科學院武漢病毒研究所/生物安全大科學研究中心王薇團隊聯(lián)合美國馬里蘭大學的最新研究成果。論文題為“Mechanism through which retrocyclin targets flavivirus multiplication”( 環(huán)形多肽靶向抑制黃病毒感染的機制)。該研究發(fā)現(xiàn)環(huán)形多肽RC-101能夠有效抑制乙型腦炎病毒(Japanese Encephalitis Virus , JEV)和寨卡病毒(Zika virus,ZIKV)的感染。RC-101通過靶向黃病毒包膜E蛋白保守的DE loop和非結構蛋白NS2B-NS3抑制病毒的進入和復制。
       黃病毒屬(Flavivirus)是蟲媒傳播病毒,包含80余種病原。JEV引發(fā)嚴重的病毒性腦炎,全球每年有約68000例乙型腦炎臨床病例,病死率高達30%,幸存者中30%-50%有嚴重的永久性神經(jīng)性后遺癥。孕婦感染ZIKV后會引起胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育受限和先天畸形等。目前,缺乏FDA批準特異性針對JEV和ZIKV的抗病毒藥物。
       環(huán)形多肽RC-101含18個氨基酸,其中包含4個正電氨基酸,分子內(nèi)部由3個二硫鍵橋接。本實驗中使用的RC-101由馬里蘭大學研究團隊合成提供。
       武漢病毒所研究人員發(fā)現(xiàn)RC-101在微摩爾水平能夠有效抑制JEV和ZIKV的感染。通過時間點給藥實驗發(fā)現(xiàn),RC-101在ZIKV病毒感染的進入和復制階段均能抑制病毒。進一步在體外酶活實驗和感染細胞實驗中,證實RC-101在微摩爾水平抑制NS2B-NS3pro絲氨酸蛋白酶的活性,從而抑制黃病毒前體聚合蛋白的加工和病毒的復制進程(圖1)。同時發(fā)現(xiàn),黃病毒包膜E蛋白的受體結構域DⅢ保守的DE loop是RC-101的另一個作用靶點:JEV DE loop缺失突變株表現(xiàn)出對RC-101的抗性;DE loop缺失的E DⅢ蛋白與RC-101的親和力降低(圖2)。該研究為研發(fā)高效的、可用于臨床治療黃病毒感染的藥物奠定了良好基礎,并為深入了解病毒入侵及復制機制研究提供了理論依據(jù)。
       武漢病毒所博士研究生賈瀟瑛為該論文第一作者,肖庚富課題組的王薇副研究員、美國馬里蘭大學Alfredo Garzino-Demo副教授為該論文共同通訊作者。該工作得到國家重點研發(fā)計劃(2018YFA0507204)、國家自然科學基金(31670165)、中國科學院武漢國家生物安全實驗室高端用戶培育項目(2019ACCP-MS03)、病毒學國家重點實驗室開放研究基金項目(2018IOV001)資助。
文章鏈接:
https://jvi.asm.org/content/early/2021/05/07/JVI.00560-21.abstract?papetoc

 
圖1. RC-101抑制NS2B-NS3絲氨酸蛋白酶活性

 
圖2. RC-101通過靶向E蛋白的DE loop抑制黃病毒進入
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