脊椎動(dòng)物的免疫系統(tǒng)主要分為先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。先天免疫又被稱(chēng)為天然免疫或固有免疫，它不僅是一個(gè)在進(jìn)化上非常保守的防御系統(tǒng)，從無(wú)脊椎動(dòng)物到脊椎動(dòng)物都廣泛存在，而且是機(jī)體抵御病原微生物入侵的第一道防線(xiàn)。先天免疫系統(tǒng)的有效激活和調(diào)控對(duì)于機(jī)體抵抗病原微生物的侵襲至關(guān)重要。先天免疫反應(yīng)的過(guò)度激活，會(huì)導(dǎo)致自身炎癥反應(yīng)和自身免疫病的發(fā)生，對(duì)機(jī)體造成嚴(yán)重?fù)p害，因此，先天免疫反應(yīng)的精準(zhǔn)調(diào)控，對(duì)于機(jī)體不可或缺。然而，迄今，我們對(duì)機(jī)體先天免疫系統(tǒng)的精準(zhǔn)調(diào)控過(guò)程和分子機(jī)制還知之甚少，例如：機(jī)體如何區(qū)分感染和非感染狀態(tài)？機(jī)體又如何及時(shí)、準(zhǔn)確啟動(dòng)或關(guān)閉抗感染先天免疫反應(yīng)？等等這些問(wèn)題。 

　　近期，中國(guó)科學(xué)院水生生物研究所肖武漢團(tuán)隊(duì)揭示了蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶Prmt7精準(zhǔn)調(diào)控抗病毒先天免疫反應(yīng)的分子機(jī)制。 

　　目前，魚(yú)類(lèi)病毒病仍是我國(guó)水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)發(fā)展的最重要威脅之一。培育抗病魚(yú)類(lèi)新品種是我國(guó)水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)持續(xù)健康發(fā)展的重要保障。該團(tuán)隊(duì)研究人員為了獲得培育抗病魚(yú)類(lèi)新品種的候選靶標(biāo)分子，通過(guò)多組學(xué)技術(shù)，篩選了魚(yú)類(lèi)應(yīng)對(duì)病毒感染的相關(guān)基因。在其中，他們發(fā)現(xiàn)prmt7可能在調(diào)控魚(yú)類(lèi)抗病毒天然免疫信號(hào)通路中發(fā)揮重要作用。隨后，利用魚(yú)類(lèi)細(xì)胞系和斑馬魚(yú)模型，系統(tǒng)闡釋了prmt7具有負(fù)調(diào)控魚(yú)類(lèi)抗病毒天然免疫的功能。prmt7缺失的斑馬魚(yú)與野生型斑馬魚(yú)相比，其體內(nèi)病毒復(fù)制大大減弱，并顯現(xiàn)出更強(qiáng)的抗鯉皰疹病毒（SVCV）和草魚(yú)出血病病毒（GCRV）感染的能力 （Zhu et al., FASEB Journal, 2020）。然而，其發(fā)育、生長(zhǎng)和繁殖與野生型斑馬魚(yú)類(lèi)似。這一結(jié)果表明：prmt7可能是培育抗病魚(yú)類(lèi)新品種的一個(gè)重要候選靶標(biāo)。 

　　為了深入闡明prmt7負(fù)調(diào)控抗病毒先天免疫反應(yīng)的分子機(jī)制，該團(tuán)隊(duì)研究人員又開(kāi)展了進(jìn)一步的系統(tǒng)探究。他們發(fā)現(xiàn)： PRMT7 在非感染狀態(tài)下，形成多聚體，與線(xiàn)粒體上的抗病毒接頭蛋白MAVS緊密結(jié)合，催化MAVS 第52位精氨酸殘基的單甲基化。該甲基化修飾抑制了MAVS與胞質(zhì)病毒RNA受體RIG-I的結(jié)合以及 MAVS 多聚體的形成，從而有效阻止了RLR 通路在非感染狀態(tài)下的激活。而在RNA病毒感染后，PRMT7與MAVS的結(jié)合減弱，并且，在病毒的刺激下，PRMT7第32位精氨酸發(fā)生自身甲基化; 該自身甲基化修飾削弱了PRMT7多聚化的形成，降低了其催化MAVS甲基化的能力，進(jìn)而有效抑制了其對(duì)MAVS的負(fù)調(diào)控功能。此外，MAVS還通過(guò)招募SMURF1催化PRMT7 發(fā)生Ｋ48泛素連接的多聚泛素化，導(dǎo)致PRMT7通過(guò)蛋白酶體途徑降解。這些變化，導(dǎo)致 MAVS 和RIG-I的結(jié)合增強(qiáng)、MAVS多聚化的形成，并最終激活機(jī)體抗病毒先天免疫反應(yīng)。該研究不僅發(fā)現(xiàn)了PRMT7對(duì)MAVS介導(dǎo)的抗病毒先天免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)控作用，而且還闡明了PRMT7精準(zhǔn)控制MAVS活性的機(jī)制。 

　　該研究系統(tǒng)詮釋了機(jī)體通過(guò)PRMT7的精準(zhǔn)調(diào)控作用，一方面，在非感染狀態(tài)時(shí)，有效控制先天免疫反應(yīng)，避免其過(guò)度激活；另一方面，在病原體入侵后，及時(shí)激活抗病毒先天免疫反應(yīng)，達(dá)到有效防御病毒入侵的目的 (下圖)。 

PRMT7 調(diào)控抗病毒天然免疫模式圖 

　　該研究工作以“Arginine monomethylation by PRMT7 controls MAVS-mediated antiviral innate immunity”為題，在線(xiàn)發(fā)表在Molecular Cell上，博士研究生朱俊佶為該論文的第一作者，肖武漢研究員為通訊作者。該研究得到了中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)專(zhuān)項(xiàng)A、國(guó)家自然科學(xué)基金創(chuàng)新群體項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目和重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“藍(lán)色糧倉(cāng)”項(xiàng)目的資助。 

　　網(wǎng)址鏈接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.06.004