近日，精密測量院劉買利、楊俊研究團(tuán)隊與中科院上海藥物所研究員于坤千、新加坡國立大學(xué)教授林青松、江蘇師范大學(xué)教授開雷等研究團(tuán)隊合作，利用固體核磁共振和分子動力學(xué)模擬等研究方法揭示了汞離子調(diào)控水通道蛋白（AQP）功能的分子機(jī)制，為開發(fā)AQP功能調(diào)節(jié)劑提供了理論指導(dǎo)。相關(guān)研究成果發(fā)表在化學(xué)類綜合性期刊《美國化學(xué)會志》（J Am Chem Soc）上。

　　AQP是一類廣泛存在于動物、植物與微生物中不可或缺的膜通道蛋白。AQP與人體的許多生理過程密切相關(guān)，其功能的異常可能導(dǎo)致人類嚴(yán)重的疾病。AQP功能調(diào)節(jié)劑在水腫、癌癥、肥胖、腦損傷、青光眼等疾病中具有治療潛力。汞離子對AQP功能具有調(diào)控作用，既能抑制AQP的通水速率，又能激活A(yù)QP的通水速率。然而到目前為止，人們對汞離子相反調(diào)控AQP功能的分子機(jī)制仍然知之甚少，阻礙了AQP功能調(diào)節(jié)劑的設(shè)計和開發(fā)。

汞離子抑制AqpZ的通水速率，汞敏感位點為C20；汞離子激活A(yù)QP6的通水速率，汞敏感位點為C20；C20和C190均位于選擇性過濾（SF）區(qū)域附近

　　固體核磁共振是在原子水平上研究膜蛋白的有力工具。 該工作使用固體核磁共振和分子動力學(xué)（MD）模擬研究了汞離子調(diào)控水通道蛋白AqpZ和AQP6的分子機(jī)制。AqpZ和AQP6是研究汞離子相反調(diào)控AQP功能的理想體系：兩者具有相似的空間結(jié)構(gòu)和相近的汞結(jié)合位點，然而功能實驗表明，汞離子對兩者卻具有相反的調(diào)控效果-抑制AqpZ和激活A(yù)QP6（圖1）。固體核磁共振可以確定汞離子特異性結(jié)合的擾動區(qū)域，但很難直接確定Hg-AqpZ復(fù)合物的結(jié)構(gòu)。MD模擬可以構(gòu)建Hg-AQP復(fù)合物的結(jié)構(gòu)模型，但需要實驗數(shù)據(jù)來驗證。因此，研究團(tuán)隊通過結(jié)合MD模擬和固體核磁共振光譜，構(gòu)建和驗證了Hg-AqpZ復(fù)合物的結(jié)構(gòu)。在Hg-AqpZ結(jié)構(gòu)中，觀察到Hg²⁺誘導(dǎo)的R189的構(gòu)象變化主導(dǎo)了AqpZ水通道的關(guān)閉。在Hg-AQP6結(jié)構(gòu)模型中，觀察到Hg²⁺誘導(dǎo)的H181和R196的構(gòu)象變化導(dǎo)致了AQP6水通道的開放（圖2）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)R189/R196氫鍵網(wǎng)絡(luò)的破壞是它們構(gòu)象變化的原因（圖3）。本研究揭示的分子機(jī)制為開發(fā)AQP功能調(diào)節(jié)劑提供了理論指導(dǎo)。

汞離子與C20和C190結(jié)合后，誘導(dǎo)的R189/R196的構(gòu)象變化主導(dǎo)了AqpZ和AQP6水通道的關(guān)閉和開放

汞離子通過破壞SF區(qū)域保守精氨酸的氫鍵網(wǎng)絡(luò)實現(xiàn)對AQP功能的相反調(diào)控

　　該研究以“Molecular Mechanisms of Mercury-Sensitive Aquaporins”（《汞敏感水通道蛋白的分子機(jī)理》）為題在線發(fā)表，精密測量院為該工作的第一完成單位，精密測量院博士后謝華勇，聯(lián)合培養(yǎng)博士生馬少杰為第一作者。

　　該研究工作得到了科技部重點研發(fā)計劃和國家自然科學(xué)基金的資助。

　　論文鏈接 https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c10240